Prenez de la colchicine pour votre goutte ou une inflammation cardiaque, et votre médecin vous prescrit un antibiotique comme la clarithromycine pour une infection. Vous pourriez penser que c’est sans danger. Mais ce mélange peut vous envoyer à l’hôpital - voire vous tuer. Ce n’est pas une hypothèse. C’est une réalité clinique bien documentée, et pourtant souvent ignorée.
Comment la colchicine devient toxique
La colchicine, un médicament vieux de plusieurs millénaires, est extraite du safran d’automne. Elle agit en bloquant les microtubules des cellules, ce qui réduit l’inflammation. Mais sa marge de sécurité est extrêmement étroite. Une dose normale de 0,6 mg peut déjà être proche du seuil toxique. Et quand elle est combinée à certains antibiotiques, cette dose devient une bombe à retardement.
La colchicine est métabolisée dans le foie par l’enzyme CYP3A4. Elle est aussi expulsée des cellules par un transporteur appelé P-glycoprotéine (P-gp). Ces deux systèmes agissent comme des portes de sortie : ils éliminent la colchicine pour éviter qu’elle ne s’accumule. Mais si vous prenez un antibiotique comme la clarithromycine, ces portes se ferment. La clarithromycine inhibe à la fois CYP3A4 et P-gp. Résultat : la colchicine ne peut plus être éliminée. Elle s’accumule dans le sang, atteint des concentrations dangereuses, et commence à détruire vos cellules.
Des études montrent que la clarithromycine peut faire doubler la concentration de colchicine dans le sang. Dans certains cas, elle la quadruple. Une concentration supérieure à 3,3 ng/mL chez les patients ayant une insuffisance rénale est déjà associée à des effets toxiques graves. Et ces chiffres ne sont pas théoriques. La base de données de l’FDA contient 147 cas signalés entre 2015 et 2020. Sur ces cas, 63 % impliquaient la clarithromycine. Trois patients sur douze dans une série clinique sont décédés.
Tous les macrolides ne sont pas égaux
On pense souvent que tous les antibiotiques de la famille des macrolides sont similaires. Ce n’est pas vrai. La différence entre la clarithromycine, l’érythromycine et l’azithromycine est cruciale.
La clarithromycine est un inhibiteur puissant de CYP3A4 (IC50 = 1,6 μM) et de P-gp (IC50 = 12,7 μM). C’est le pire coupable. L’érythromycine inhibe aussi CYP3A4, mais moins fortement (Ki = 30 μM), et son effet sur P-gp est plus faible. Elle reste dangereuse, mais moins que la clarithromycine. L’azithromycine, en revanche, n’inhibe pratiquement ni CYP3A4 ni P-gp. Elle est considérée comme sûre à combiner avec la colchicine.
Une étude de 2022 portant sur plus de 12 000 patients a montré que les macrolides augmentaient le risque de toxicité de la colchicine de 2,3 fois. Mais cette augmentation était presque entièrement due à la clarithromycine. L’azithromycine n’a pas augmenté le risque. Pourtant, beaucoup de médecins ne le savent pas. Un sondage de 2023 a révélé que 43 % des internes en médecine interne ne reconnaissaient pas les combinaisons à risque. Après une formation ciblée, ce chiffre est tombé à 13 %.
Les autres médicaments à éviter
La clarithromycine n’est pas le seul danger. D’autres médicaments peuvent provoquer la même interaction. Ceux qui inhibent CYP3A4 et P-gp en même temps sont les plus à risque.
- Les statines comme l’atorvastatine et la simvastatine (surtout si combinées à la colchicine)
- Les calcium-antagonistes : vérapamil, diltiazem
- Les antifongiques : itraconazole, ketoconazole
- Les inhibiteurs de protéase : ritonavir, saquinavir
- Les antiarythmiques : amiodarone
- Le ciclosporine
- Le telmisartan
Le ritonavir est encore plus puissant que la clarithromycine. Son inhibition de CYP3A4 est 500 fois plus forte. Mais ce sont les macrolides qui posent le plus de problèmes en pratique, car ils sont prescrits très fréquemment - environ 55 millions de fois par an aux États-Unis - et souvent en ambulatoire, où la surveillance est plus faible.
Les conséquences réelles : ce qui se passe dans le corps
Quand la colchicine s’accumule, elle attaque les cellules à forte division - celles de la moelle osseuse, des muscles et des reins. Les premiers signes sont souvent discrets : fatigue, nausées, diarrhée. Puis viennent les signes plus graves : baisse des globules blancs (neutropénie), des plaquettes (thrombocytopénie), ou des globules rouges (pancytopenie). Des douleurs musculaires s’installent, parfois suivies d’une dégradation musculaire (rhabdomyolyse). Dans les cas extrêmes, cela conduit à un échec multi-organique.
Un cas rapporté en 2019 décrit un homme de 72 ans, traité pour une pericardite par 0,6 mg de colchicine par jour. Il a pris 500 mg de clarithromycine deux fois par jour pour une bronchite. Trois jours plus tard, il est arrivé à l’urgence avec une pancytopenie sévère, un taux de créatinine élevé et une myoglobulinurie. Il est décédé 48 heures plus tard. Ce n’était pas un cas rare. Ce genre d’événement se produit chaque semaine dans les hôpitaux français et américains.
Comment éviter la catastrophe
La bonne nouvelle ? Cette interaction est 100 % évitable. Voici ce qu’il faut faire :
- Ne jamais associer colchicine et clarithromycine. C’est une contre-indication absolue selon la FDA et l’EC.
- Préférer l’azithromycine. Si vous avez besoin d’un macrolide, choisissez l’azithromycine. Elle est aussi efficace contre les infections respiratoires, sans risque d’interaction.
- Réduire la dose de colchicine. Si vous devez prendre un inhibiteur modéré (comme l’érythromycine ou le vérapamil), divisez la dose de colchicine par deux. Pour les patients âgés ou ayant une insuffisance rénale, la dose ne doit jamais dépasser 0,3 mg par jour.
- Éviter les suppléments naturels. Certains produits à base de pamplemousse, de curcuma ou de millepertuis inhibent aussi CYP3A4. Les patients ne les considèrent pas comme des « médicaments », mais ils sont tout aussi dangereux.
- Demander un bilan sanguin. Si la combinaison est inévitable (rare), surveillez les globules blancs et la créatinine au jour 3 et au jour 7. Un taux de colchicine plasmatique au-dessus de 2,5 ng/mL est un signal d’alerte. Mais attention : seulement 37 % des hôpitaux américains font ce test. En France, c’est encore plus rare.
Les erreurs courantes des médecins
Les erreurs ne viennent pas toujours du manque de connaissances. Elles viennent du système.
Beaucoup de dossiers médicaux électroniques ne signalent pas correctement cette interaction. En 2023, Epic, un grand fournisseur de logiciels de santé, a mis à jour son système pour créer des alertes « tierées » : une alerte rouge pour la clarithromycine, une jaune pour l’érythromycine, et une verte pour l’azithromycine. Résultat : les prescriptions inappropriées ont baissé de 63 %.
Autre problème : les patients ne disent pas qu’ils prennent des suppléments. Un patient sur cinq prend du pamplemousse ou des extraits de curcuma pour « réduire l’inflammation ». Ces produits ne sont pas listés sur les ordonnances. Les médecins les oublient. Et pourtant, ils peuvent déclencher la même toxicité.
Les urgences sont les plus touchées. 82 % des médecins des urgences ont déjà vu un cas de toxicité. Les rhumatologues, eux, en voient moins - seulement 54 %. Pourquoi ? Parce que les patients en rhumatologie sont suivis régulièrement. Ceux en urgence sont vus une fois, prescrits, et partent. Le risque est plus élevé là où la surveillance est la plus faible.
L’avenir : des solutions en développement
La colchicine est trop utile pour être abandonnée. Elle coûte 4 200 $ par an contre 198 000 $ pour le canakinumab, un médicament plus sûr mais bien plus cher. L’industrie pharmaceutique travaille sur des versions modifiées.
Takeda a développé un dérivé appelé COL-098, qui n’est pas reconnu par P-gp. Dans les essais de phase I, il a montré 92 % moins d’interaction avec la clarithromycine. Il pourrait arriver sur le marché d’ici 2028.
Un autre axe de recherche : la génétique. Une étude publiée dans Nature Medicine en 2023 a montré que deux variants génétiques - CYP3A5*3/*3 et ABCB1 3435C>T - permettent de prédire 78 % des cas de toxicité. Dans le futur, un simple test salivaire pourrait dire si un patient est à haut risque. Et alors, on pourrait ajuster la dose à l’avance.
Conclusion : ne prenez pas ce risque
La colchicine est un médicament précieux. Mais elle n’est pas inoffensive. Et les macrolides ne sont pas tous égaux. La clarithromycine est un piège mortel si vous la prenez avec la colchicine. L’azithromycine, elle, est une alternative sûre. Il n’y a pas de demi-mesure.
Si vous prenez de la colchicine, demandez à votre médecin : « Est-ce que cet antibiotique est sûr avec la colchicine ? » Si la réponse est vague, insistez. Si c’est la clarithromycine, demandez un autre antibiotique. Votre vie en dépend.
Pourquoi la clarithromycine est-elle plus dangereuse que l’azithromycine avec la colchicine ?
La clarithromycine inhibe fortement à la fois l’enzyme CYP3A4 et le transporteur P-gp, deux systèmes qui éliminent la colchicine du corps. L’azithromycine, en revanche, n’inhibe presque pas ces deux voies. Cela signifie que la colchicine s’accumule dangereusement avec la clarithromycine, mais pas avec l’azithromycine. Des études montrent que la clarithromycine augmente la concentration de colchicine jusqu’à quatre fois, tandis que l’azithromycine n’a aucun effet mesurable.
Quels sont les premiers signes d’une toxicité à la colchicine ?
Les premiers signes sont souvent non spécifiques : diarrhée, nausées, vomissements, fatigue. Puis viennent des signes plus graves : baisse des globules blancs (infections répétées), baisse des plaquettes (saignements inhabituels), douleurs musculaires intenses, ou urine foncée (signe de dégradation musculaire). Si vous prenez de la colchicine et que vous commencez à avoir ces symptômes après avoir pris un antibiotique, arrêtez le traitement et consultez immédiatement un médecin.
Puis-je prendre de la colchicine si j’ai une insuffisance rénale ?
Oui, mais avec une extrême prudence. La colchicine est éliminée par les reins. Si vous avez une insuffisance rénale, votre corps ne l’élimine pas bien. La dose doit être réduite à 0,3 mg par jour maximum, et souvent même moins. Et surtout, évitez absolument les macrolides comme la clarithromycine. Si vous avez un doute, demandez un dosage sanguin de la colchicine. Ce test est rare, mais vital dans ce cas.
Les suppléments naturels comme le pamplemousse ou le curcuma sont-ils dangereux avec la colchicine ?
Oui. Le pamplemousse inhibe CYP3A4, tout comme la clarithromycine. Même un verre de jus peut augmenter la concentration de colchicine. Le curcuma contient de la curcumine, qui inhibe aussi CYP3A4 et P-gp. Les patients ne les considèrent pas comme des médicaments, mais ils agissent comme des inhibiteurs puissants. Si vous prenez de la colchicine, évitez ces suppléments. Ne les mentionnez pas comme des « remèdes naturels » à votre médecin - dites-le clairement comme des produits que vous prenez.
Pourquoi les hôpitaux ne font-ils pas de dosage de la colchicine plus souvent ?
Parce que le test est complexe, coûteux et rarement disponible. Il nécessite une chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, un équipement que seules quelques laboratoires hospitaliers possèdent. Seulement 37 % des hôpitaux américains le proposent. En France, c’est encore plus rare. Ce n’est pas un défaut de volonté, mais un manque de ressources. Pourtant, dans les cas à risque élevé, ce test pourrait sauver des vies.